战国时代，大妖怪斗牙王与人类公主十六夜的儿子——半妖犬夜叉，因为自己半妖的身份受到人类与妖怪的排斥，为了成为真正的妖怪而想得到四魂之玉；而巫女桔梗为了保护和净化四魂之玉，运用灵力不断与前来抢夺四魂之玉的妖怪战斗。命运的红线牵引的两人虽然在开始互为敌对，但两人却也因四魂之玉结缘，桔梗发现了犬夜叉粗鲁外表下的善良，以及与自己同样的孤独；而犬夜叉也看到了桔梗在孤高的外表下其实也有颗孤单的、渴望被爱的心。